ב-1999 הודיעה הילארי על כוונתה להתמודד על ייצוג מדינת ניו-יורק בסנאט מטעם המפלגה הדמוקרטית. בנובמבר 2000 גברה על יריבה הרפובליקני ריק לאזיו וקבעה מעמד היסטורי, כאשת הנשיא הראשונה שנבחרה לסנאט האמריקאי.